SGLT-2阻害薬
SGLT2 Inhibitors
SGLT2（sodium glucose cotransporter 2：ナトリウム依存性グルコース輸送体担体）阻害薬は腎臓でのSGLT2による糖の再吸収を抑え、血液中の糖分を尿中へ排泄する事で血糖値を下げ、体重減少効果が期待出来る2型糖尿病治療薬です。糖分の吸収が減り、脂肪分を消費する方向に体が変化しますので、食事内容を変えずに糖質制限をしたい方におすすめです。SGLT2阻害薬による1日の尿糖排出量は約60〜100gであり、約200〜400 kcalに相当します。
通常、腎臓でろ過される原尿は1日約180Lあり、99%は再吸収され、残りの２L程度が尿として体外に排出されます。SGLT2は腎臓の近位尿細管に存在し、糖分を再吸収する事で血糖値を調整しています。SGLT2阻害薬は、このSGLT2の働きを妨げ、尿中への糖の排出を促進し血糖値を下げるお薬です。また、内服2週間ほどでおよそ500ml尿が増えるので、脱水予防に、こまめな水分摂取が必要です。ご飯、軽く一杯（150g）で約234kcalなので食べ過ぎると効果が相殺されますので、「水分摂取」と「食事管理」をしっかりと行いましょう。
血糖コントロール改善以外に期待されている効果
SGLT2阻害薬は血糖値を下げるだけでなく、多彩な効果が報告されています
SGLT2阻害薬には、血糖値を下げるだけでなく、心血管疾患や腎疾患の予防や治療、血圧低下、糖尿病性腎症の予防、血管の病気や心不全リスクの低減など様々な効果がある事が研究・報告されています。
SGLT2阻害薬には、体重減少作用があることが報告されています。SGLT2阻害薬を内服すると、１日約70g（約300Kcal相当）の糖が尿から排出されるため、体内のエネルギー量が減り体重減少の効果も期待できます。カロリー換算で約300kcalの喪失となることが体重減少の理由の一つと考えられています。ただし、体重の減りは時間が経つにつれて弱まり、また、脂肪と同程度の割合で筋肉も減少することもわかっています。
SGLT2阻害薬により高血糖は是正され、血糖値が低く維持されると、生体は相対的な飢餓状態となり、脂肪組織の脂肪酸や筋肉を分解してエネルギーを産生するようになります。筋肉量がへると筋肉での糖の消費が減り、血糖コントロールには悪い影響を与え、基礎代謝も減るので、かえって太りやすくなり、リバウンドが起きるリスクが増加します。一般的な糖質制限でのダイエットの時もそうですが、筋肉量が減らないように、筋力トレーニングも行う事が大切だと考えられます。
主に糖利尿に伴う浸透圧利尿、ナトリウム排泄促進による体液減少などにより、収縮期血圧で3-4mmHg、拡張期血圧で1-2mmHgの降圧効果が報告されており、降圧作用は低用量のサイアザイド系利尿薬に匹敵します。
通常、糖尿病や肥満では糸球体の入り口の血管（輸入細動脈）が拡張し、過剰な血液が流入し圧力がかかっています。SGLT2阻害薬により遠位尿細管の「緻密斑」にナトリウムが多く届くようになると、体は「過剰な濾過は不要」と判断して輸入細動脈を収縮させ、糸球体への負担（過剰濾過）を軽減します。すなわち、糖とナトリウムの再吸収を抑えることで、尿細管細胞にかかるエネルギー負荷を減らし、慢性的な酸素不足状態（虚血）を改善します。腎臓での酸化ストレスの改善、腎臓内の糸球体への過剰な負担の軽減、腎臓内の酸素状態の改善など、複合的な関与により糖尿病性腎症の進行を抑える効果があることが報告されています。
糖尿病では、高血糖により腎臓の血管が障害され、初期には糸球体への血流量が増加する「過剰濾過」が起きます（腎肥大・過剰濾過）。この状態が長期間続くと、糸球体内圧の著しい上昇が細小血管を破壊し、最終的に慢性腎臓病（CKD）へ進行し、血流量・ろ過量ともに低下します。これらの阻止にSGLT-2阻害剤の腎保護作用は有効だと考えられています。
ジャディアンスを用いた大規模臨床研究では、心血管疾患のある2型糖尿病患者さんに対して、全死亡、心血管疾患による死亡率が低く、心不全による入院の抑制に効果があったことが報告されています。血圧降下作用や、利尿作用、腎臓の糸球体への負担軽減作用など様々な要因によって心保護作用が得られると考えられています。
SGLT2阻害薬の種類と特徴
日本国内では6種類7剤が販売されています（2024年8月時点の国内シェア）
一般名（成分名）はダパグリフロジンで、世界110ヵ国以上で承認（アストラゼネカ/小野薬品）され、膵臓に作用せずに血糖値を改善する事の出来るSGLT2阻害薬です。1型糖尿病、2型糖尿病に加え、慢性腎臓病、慢性心不全に適応を持ち、幅広い診療科で想起率も1位となっています。心不全、腎不全への適用が広く、服用時間が朝食時に限定されない唯一のSGLT2阻害薬で、心腎保護のエビデンスが豊富です。インスリンとの併用も可能です。
一般名（成分名）はエンパグリフロジンで、日本ベーリンガーインゲルハイム/日本イーライリリーが製造販売しています。2型糖尿病と慢性心不全に適応のある国内シェア2位のSGLT2阻害薬です。心血管イベント抑制のエビデンスが強く、心血管リスク軽減効果が高いことが特徴です。慢性腎臓病患者さんの腎臓に対する有効性も示されたことから、「慢性腎臓病」に対する適応追加が承認申請されています。
一般名（成分名）はイプラグリフロジンで、アステラス製薬株式会社と寿製薬株式会社との共同研究により国内で創製され、日本で最も早く承認された国内シェア3位のSGLT2阻害薬です。SGLT2への選択性が高く作用が腎臓に特化しており、半量規格があり減量しやすい点が特徴です。1型糖尿病・2型糖尿病の両方に使用可能で、インスリン治療とも併用できます。ジェネリックは販売されていません。
田辺三菱製薬のお薬で、2型糖尿病と2型糖尿病を合併する慢性腎臓病に適応の認められた国内シェア4位のSGLT2阻害薬です。SGLT2に加えSGLT1も阻害するため、食後の急激な血糖上昇（血糖値スパイク）をより強力に抑制できることが特徴です。りんごや梨に含まれる物質から開発され、世界80ヵ国以上で承認されています。1型糖尿病には適応がありません。
一般名（成分名）はトホグリフロジンで、国内で創製・開発された国内シェア5位のSGLT2阻害薬です。SGLT2阻害薬の中で最も半減期が短いことが知られており（半減期：約5.4時間）、夜間の尿糖排泄が少なくなるため、他のSGLT2阻害薬よりは夜間頻尿になる副作用が少ないメリットがあります。また、割線があるため減量しやすい点も特徴です。2型糖尿病に使用できますが、心臓や腎臓に対する適応は承認されていません。
大正製薬によって開発され、2型糖尿病に適応の認められた国内シェア6位のSGLT2阻害薬です。血糖降下作用が穏やかで、副作用（頻尿・口渇など）が出にくい傾向があります。ルセフィ錠の薬効を損なわずフィルム化した「ルセフィODフィルム2.5mg」があるのが最大の特徴で、薄いシート状のため携帯に便利であり、水なしでも服用が可能となっています。
| 薬剤名 | デベルザ | スーグラ | フォシーガ | ルセフィ | カナグル | ジャディアンス |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 半減期（h） | 5.40 | 11.71 | 12.1 | 11.2 | 11.7 | 9.88 |
一般的には、SGLT2阻害薬は朝食前に少量の水（120ml以下）で服用し、服用後30分は飲食を控えるように限定されていますが、フォシーガのみ服用時間が朝食時に限定されていません。
各薬剤の詳細
一般名（成分名）はダパグリフロジンで、世界110ヵ国以上で承認（アストラゼネカ/小野薬品）され、膵臓に作用せずに血糖値を改善する事の出来るSGLT2阻害薬で、尿中に糖を排出することで血糖値を下げ、心臓や腎臓への負担を減らし予後改善が期待できる、国内シェア１位を占める、糖尿病治療薬です。1型糖尿病、2型糖尿病に加え、慢性腎臓病、慢性心不全に適応を持ち、幅広い診療科で想起率も1位となっています。
- ●血糖コントロール：腎臓での糖の再吸収を抑え、尿糖として排泄します。
- ●臓器保護：糖尿病の有無にかかわらず、腎臓や心臓への負担を軽減し、心不全や腎不全の進行を遅らせる効果が確認されている。
- ●体重減少：尿から糖（エネルギー）が排出されるため、体重の減少（平均2〜3kg程度）が期待できます。
- ●1型糖尿病：適切なインスリン治療を十分に行った上で、血糖コントロールが不十分な場合に限る
- ●2型糖尿病：糖尿病治療（食事療法、運動療法）を十分に行った上で効果が不十分な場合に限る
- ●慢性腎臓病：末期腎不全又は透析施行中の患者を除く
- ●慢性心不全：慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る
1型糖尿病・2型糖尿病には5mgを1日1回服用する（適宜増量）。慢性腎臓病・慢性心不全には10mgを1日1回服用する。朝食前後の服用が推奨されます。食事の影響は受けませんが、利尿作用があるため、夜間の頻尿を避ける意味で朝の服用が一般的です。
1型糖尿病・2型糖尿病に対する臨床試験
1型糖尿病：インスリン製剤で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者271例を対象。2型糖尿病：食事や運動または血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者249例を対象。2型糖尿病でHbA1cの明確な減少が見られたが、1型糖尿病においても有意の減少が認められた。
| HbA1c（NGSP値）服用開始前 | 1年後の変化量 | |
|---|---|---|
| 1型糖尿病（271例）：5mgを52週間 | 8.45％ | 0.11％減少 |
| 2型糖尿病（249例）：5mg又は10mg（増量時）を52週間 | 7.53％ | 0.66％減少 |
慢性腎臓病に対する臨床試験
糖尿病合併の有無を問わない慢性腎臓病患者を対象に、フォシーガ錠10mgを標準治療に追加した（投与期間：最長39.2ヵ月）。すべての指標でフォシーガは慢性腎臓病に対して効果があった。
| フォシーガ（2152例） | プラセボ（2152例） | |
|---|---|---|
| eGFRの50％以上の持続的低下 | 59例 | 133例 |
| 末期腎不全への進展 | 83例 | 108例 |
| 腎臓死 | 0例 | 2例 |
| 心血管死 | 55例 | 69例 |
慢性心不全に対する臨床試験
慢性心不全患者を対象に、フォシーガ錠10mgを標準治療に追加した時、心不全による入院または緊急受診の件数を心機能低下群（左室駆出率40％以下）と心機能軽傷・保持群（左室駆出率40％超）で比較した。いずれの群でも、フォシーガは、慢性心不全に効果が認められた。
| フォシーガ | プラセボ | |
|---|---|---|
| 心機能低下群（左室駆出率40％以下） | 386/2373例 | 502/2371例 |
| 心機能軽傷・保持群（左室駆出率40％超） | 512/3131例 | 610/3132例 |
一般名（成分名）はエンパグリフロジンで、日本ベーリンガーインゲルハイム/日本イーライリリーが製造販売し、尿中に糖を排出することで血糖値を下げ、心臓や腎臓への負担を減らし予後改善が期待できる、2型糖尿病と慢性心不全に適応のある、国内シェア2位のSGLT2阻害薬です。心血管イベント抑制のエビデンスが強く、慢性腎臓病患者さんの腎臓に対する有効性も示されたことから、「慢性腎臓病」に対する適応追加が承認申請されています。（2023年1月現在）
- ●2型糖尿病：血糖値を下げ、安定させます。体重減少（2-3kg程度）や血圧低下も期待できます。
- ●慢性心不全：心臓の負担を減らし、入院や死亡のリスクを低減する効果が認められています。
- ●慢性腎臓病：末期腎不全・透析中を除く、腎機能の悪化を抑える効果があります。
2型糖尿病には10mgを1日1回朝食前または朝食後に服用する（25mgまで増量可）。慢性心不全には10mgを1日1回朝食前または朝食後に服用する（10mg超は有効性は未確認）。
2型糖尿病に対する臨床試験
血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者109例を対象に、ジャディアンス錠10mgを1日1回52週間投与したとき、HbA1cは0.67％低下した。
| HbA1c（NGSP値）服用開始前 | 1年後の変化量 | |
|---|---|---|
| 2型糖尿病（109例） | 7.92％ | 0.67％減少 |
慢性心不全に対する臨床試験
慢性心不全患者を対象に、ジャディアンス錠10mgを標準治療に追加（投与期間の中央値：ジャディアンス群1.19年、プラセボ群1.17年）した時、ジャディアンス例において、心血管死や心不全による入院は減少した。
| 左室駆出率 | ジャディアンス | プラセボ |
|---|---|---|
| 心機能低下群：40％以下 | 361/1863例 | 462/1867例 |
| 心機能軽傷・保持群：40％超 | 415/2997例 | 511/2991例 |
ジャディアンスの主な副作用として①膀胱炎等の尿路感染、②頻尿、③口渇があり、重篤な副作用としては、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシスがある。
一般名（成分名）はイプラグリフロジンで、アステラス製薬株式会社と寿製薬株式会社との共同研究により、国内で創製され日本で最も早く承認された国内シェア3位のSGLT2阻害薬で、尿中に糖を排出して血糖値を下げます。1型糖尿病・2型糖尿病の両方に使用可能で、インスリン治療とも併用できるのが大きな特徴といえます。ジェネリックは販売されていません。
- ●1型糖尿病：インスリン治療と併用（単独使用は不可）、血糖コントロールが不十分な場合に限る。
- ●2型糖尿病：食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限る。
血液中の糖は腎臓で濾過され、近位尿細管でSGLT2の働きにより血液中に再吸収されます。スーグラはSGLT2の作用を阻害し、糖の再吸収を阻害するため、血糖値は下がり、再吸収しきれない糖が尿中へ排泄されるため、体に吸収されるエネルギー量が減り体重減少効果も期待されます。
スーグラを飲み忘れた場合は、その1回分は服用しないでください。1回とばして、次の指示された時間に１回分飲んでください。
膀胱炎等の尿路感染、膣カンジダ症等の性器感染、頻尿、口渇、便秘、体重減少。重篤な副作用としては、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシス、ショック、アナフィラキシーがある。
田辺三菱製薬のお薬で、一般名：カナグリフロジンで、2型糖尿病と2型糖尿病を合併する慢性腎臓病に適応の認められた国内シェア4位のSGLT2阻害薬です。食後の急激な血糖上昇（血糖値スパイク）が気になる場合は、カナグルが検討されます。SGLT2の中では、カナグルとフォシーガの2剤が慢性腎臓病に適応をもっており、ジャディアンスは「慢性腎臓病」に対する適応が承認申請されています。（2023年1月現在）。カナグルは、りんごや梨に含まれる物質から開発され、世界80ヵ国以上で承認されています。（2022年5月現在）
- ●2型糖尿病：糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合
- ●2型糖尿病を合併する慢性腎臓病：末期腎不全又は透析施行中の患者を除く
1型糖尿病には適応がありません。末期腎不全や透析中の方は使用できません。上記疾患において100mgを1日1回朝食前または朝食後に服用する。
カナグルの主な副作用として①膀胱炎等の尿路感染、②頻尿、③便秘があり、重篤な副作用としては、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシスがある。
カナグル開発時の国内の臨床試験では、下肢切断関連の副作用は報告されていませんが、海外の臨床試験（CANVAS及びCANVAS-R）において下肢切断の発現頻度が高かったことが報告されていますが、下肢切断の発現機序は、現時点では明らかになっていません。また、下肢切断リスクが有意に上昇するのは65歳以上の心血管疾患がある患者だったという報告もあります。そもそも、2型糖尿病患者さんは下肢の潰瘍や壊死のリスクが高いため、予防的フットケアの重要性を認識することが大切です。Fralick M, et al:BMJ 370, m2812, 2020
一般名（成分名）はトホグリフロジンで、国内で創製・開発された国内シェア5位のSGLT2阻害薬です。膵臓ではなく腎臓に作用して余分な糖分を尿として体外へ排出することで血糖値を改善します。2型糖尿病に使用できますが、フォシーガと違い、心臓や腎臓に対する適応は承認されていません。
また、デベルザの特徴は、その作用時間の短さ（半減期の短さ）にあり、SGLT2阻害薬では尿に糖を排出するため、水分が引っ張られて頻尿になる副作用がありますが、デベルザでは夜に作用を抑えることで夜間頻尿の副作用を抑えることができます。
- ●2型糖尿病：糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること
デベルザの半減期は、SGLT2阻害薬の中で最も半減期が短いことが知られています。このため夜の尿糖排泄が、少なくなるので、他のSGLT2阻害薬よりは夜間頻尿になる副作用が少なくなるメリットがあります。
| デベルザ | スーグラ | フォシーガ | ルセフィ | カナグル | ジャディアンス |
|---|---|---|---|---|---|
| 5.40h | 11.71h | 12.1h | 11.2h | 11.7h | 9.88h |
頻尿、口渇、便秘、膀胱炎等の尿路感染、尿量増加があり、重篤な副作用としては他のSGLT2阻害薬と同様に、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシスがあります。
一般名（成分名）はルセオグリフロジンで、大正製薬によって開発され2型糖尿病に適応の認められた国内シェア6位のSGLT2阻害薬です。1型糖尿病や腎臓の機能が低下している場合等は使用できないため、注意が必要です。ルセフィ錠の薬効を損なわずフィルム化した「ルセフィODフィルム2.5mg」があるのが特徴です。薄いシート状のため携帯に便利であり、水なしでも服用が可能となっています。
- ●2型糖尿病：糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合
2.5mgを1日1回朝食前または朝食後に服用する（適宜増量）。
主な副作用として①膀胱炎等の尿路感染、②頻尿、③便秘があり、重篤な副作用としては、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシスがある。頻尿（2.8%）、低血糖（1.0%〜4.2%）、膀胱炎・性器感染症、便秘、口渇などです。尿に糖を排出する作用により、脱水や尿路感染症リスクが高まるため、こまめな水分補給が重要です。
SGLT2阻害薬の副作用
安全に使用するために知っておきたいこと
SGLT2阻害薬を服用することで尿中の糖が増えるため、主に膀胱炎等の尿路感染症、膣カンジダ症等の性器感染症が懸念されています。また、尿量増加による頻尿にも注意が必要です。
- ●膀胱炎等の尿路感染症
- ●膣カンジダ症等の性器感染症
- ●頻尿
- ●口渇
- ●便秘
- ●体重減少
- ●低血糖：空腹感、発汗、ふるえ、動悸、だるさ等
- ●腎盂腎炎：寒気、ふるえ、発熱、背中をたたくと痛い等
- ●フルニエ壊疽：陰部の痛み・腫れ、水ぶくれ等
- ●敗血症：発熱、寒気、脈が速くなる、体がだるい等
- ●脱水：口の渇き、立ちくらみ、めまい等
- ●ケトアシドーシス：意識の低下、吐き気、嘔吐、腹痛等
- ●ショック・アナフィラキシー：冷汗、めまい、全身の痒み等
SGLT2阻害薬は過剰な糖を尿として排泄することから、ダイエット目的に使用されることがありますが、保険適応外なので重大な副作用が生じた場合に救済制度の対象外となることを十分に理解する必要があります。BMI27以上で生活習慣病リスクが2つ以上ある場合のみ、セマグルチド（商品名：ウゴービ）の使用が認められています。
SGLT2阻害薬とインスリンの併用における注意点
SGLT2阻害薬とインスリンは併用可能ですが、低血糖リスクが高まるため、インスリン量の減量（10〜40%程度）が推奨されます。「併用禁忌」な薬剤は基本ありませんが、利尿薬は脱水リスク、アスピリン等の鎮痛薬は低血糖の増強に注意が必要です。
- ●インスリン・SU薬：低血糖リスク増大。併用時はインスリンの減量を検討。
- ●利尿薬：脱水や血圧低下のリスクが懸念されるため、原則推奨されない。
- ●解熱鎮痛薬（アスピリン等）：血糖降下作用を強める可能性がある。
- ●シックデイ（発熱・下痢・嘔吐時）：ケトアシドーシス（血糖値があまり高くないのにアシドーシスになる状態）の危険があるため、服用を一時休止する。
インスリンの調整は非常に危険ですので必ず主治医の指示に従い、絶対に自己判断で行わないで下さい。
よくある質問（Q&A）
SGLT2阻害薬に関するQ&A